Patofisiologi Terkini Kuning Pada Bayi Baru Lahir

Spread the love

Patofisiologi Terkini Kuning Pada Bayi Baru Lahir

Penyakit kuning adalah kondisi paling umum yang memerlukan perhatian medis dan rawat inap kembali di rumah sakit pada bayi baru lahir.  Warna kuning pada kulit dan sklera pada bayi baru lahir dengan penyakit kuning adalah hasil dari akumulasi bilirubin tak terkonjugasi. Pada kebanyakan bayi, hiperbilirubinemia tak terkonjugasi mencerminkan fenomena transisi normal. Namun, pada beberapa bayi, kadar bilirubin serum dapat meningkat secara berlebihan, yang dapat menjadi perhatian karena bilirubin tak terkonjugasi bersifat neurotoksik dan dapat menyebabkan kematian pada bayi baru lahir dan gejala sisa neurologis seumur hidup pada bayi yang bertahan hidup (kernikterus).  

Penyakit kuning neonatus mungkin pertama kali dijelaskan dalam buku teks Cina 1000 tahun yang lalu. Tesis, esai, dan buku teks kedokteran dari abad 18 dan 19 berisi diskusi tentang penyebab dan pengobatan ikterus neonatorum. Beberapa dari teks-teks ini juga menggambarkan perjalanan yang mematikan pada bayi yang mungkin mengalami isoimunisasi Rh. Pada tahun 1875, Orth pertama kali menggambarkan pewarnaan kuning pada otak, dalam pola yang kemudian disebut oleh Schmorl sebagai kernicterus.

Patofisiologi

  • Percobaan invitro menunjukkan bahwa, pada ikterus obstruktif, empedu yang keluar dari hati diserap oleh kapiler hati dan dibawa oleh darah ke ginjal. Adanya fistula duktus torakalis sama sekali tidak mempengaruhi perkembangan ikterus setelah obstruksi total duktus biliaris komunis. Pigmen empedu, cukup untuk memberikan tes Salkowski, mungkin atau mungkin tidak muncul dalam getah bening dari saluran toraks dalam percobaan tersebut, penampilan mereka mungkin tergantung pada kecepatan sekresi empedu dan jumlah aliran getah bening. Ikterus kronis yang berkembang pada hewan dengan fistula duktus toraks memberikan distribusi pigmen empedu yang menarik dalam cairan tubuh. Cairan getah bening dan perikardial mengandung jumlah yang sama, yang jauh lebih sedikit daripada kandungan pigmen empedu dalam serum darah dan urin. Tampak jelas bahwa pada ikterus obstruktif akut dan kronis, aparatus limfatik tidak berperan penting atau aktif dalam penyerapan pigmen empedu dari hati. Paling-paling, sistem limfatik merupakan faktor sekunder dalam mekanisme penyakit kuning.
  • Produksi bilirubin meningkat karena peningkatan pemecahan eritrosit janin. Ini adalah hasil dari masa hidup eritrosit janin yang lebih pendek dan massa eritrosit yang lebih tinggi pada neonatus.
  • Kapasitas ekskresi hati rendah baik karena rendahnya konsentrasi ligandin protein pengikat dalam hepatosit dan karena aktivitas rendah glukuronil transferase, enzim yang bertanggung jawab untuk mengikat bilirubin menjadi asam glukuronat, sehingga membuat bilirubin larut dalam air (konjugasi).
  • Bilirubin diproduksi dalam sistem retikuloendotelial sebagai produk akhir dari katabolisme heme dan dibentuk melalui reaksi oksidasi-reduksi. Sekitar 75% bilirubin berasal dari hemoglobin, tetapi degradasi mioglobin, sitokrom, dan katalase juga berkontribusi. Pada langkah oksidasi pertama, biliverdin terbentuk dari heme melalui aksi heme oksigenase, langkah pembatas laju dalam proses, melepaskan besi dan karbon monoksida. Besi disimpan untuk digunakan kembali, sedangkan karbon monoksida diekskresikan melalui paru-paru dan dapat diukur dalam napas pasien untuk mengukur produksi bilirubin.
  • Selanjutnya, biliverdin yang larut dalam air direduksi menjadi bilirubin, yang karena ikatan hidrogen intramolekul, hampir tidak larut dalam air dalam bentuk isomernya yang paling umum (bilirubin IXα Z,Z). Karena sifatnya yang hidrofobik, bilirubin tak terkonjugasi diangkut dalam plasma terikat erat dengan albumin. Pengikatan dengan protein lain dan eritrosit juga terjadi, tetapi peran fisiologisnya mungkin terbatas. Pengikatan bilirubin dengan albumin meningkat setelah lahir seiring bertambahnya usia dan berkurang pada bayi yang sakit.
  • Adanya pesaing pengikat endogen dan eksogen, seperti obat-obatan tertentu, juga menurunkan afinitas pengikatan albumin terhadap bilirubin. Fraksi menit dari bilirubin tak terkonjugasi dalam serum tidak terikat pada albumin. Bilirubin bebas ini mampu melintasi membran yang mengandung lipid, termasuk sawar darah-otak, yang menyebabkan neurotoksisitas. Dalam kehidupan janin, bilirubin bebas melewati plasenta, mungkin melalui proses yang diperantarai oleh pembawa,  dan ekskresi bilirubin dari janin terjadi terutama melalui organisme ibu.
  • Ketika mencapai hati, bilirubin diangkut ke sel-sel hati, di mana ia mengikat ligandin. Penyerapan bilirubin ke dalam hepatosit meningkat dengan meningkatnya konsentrasi ligandin. Konsentrasi ligandin rendah saat lahir tetapi meningkat dengan cepat selama beberapa minggu pertama kehidupan. Konsentrasi ligandin dapat ditingkatkan dengan pemberian agen farmakologis seperti fenobarbital.
  • Bilirubin terikat dengan asam glukuronat (terkonjugasi) di retikulum endoplasma hepatosit dalam reaksi yang dikatalisis oleh uridine diphosphoglucuronyltransferase (UDPGT). Monokonjugat terbentuk pertama dan mendominasi pada bayi baru lahir. Dikonjugat tampaknya terbentuk pada membran sel dan mungkin memerlukan keberadaan tetramer UDPGT.
  • Konjugasi bilirubin secara biologis penting karena mengubah molekul bilirubin yang tidak larut dalam air menjadi molekul yang larut dalam air. Kelarutan dalam air memungkinkan bilirubin terkonjugasi diekskresikan ke dalam empedu. Aktivitas UDPGT rendah saat lahir tetapi meningkat ke nilai dewasa pada usia 4-8 minggu. Selain itu, obat-obatan tertentu (fenobarbital, deksametason, clofibrate) dapat diberikan untuk meningkatkan aktivitas UDPGT.
  • Bayi yang memiliki sindrom Gilbert atau yang merupakan heterozigot majemuk untuk promotor Gilbert dan mutasi struktural dari wilayah pengkodean UDPGT1A1 berada pada peningkatan risiko hiperbilirubinemia yang signifikan. Interaksi antara genotipe Gilbert dan anemia hemolitik seperti defisiensi glukosa-6-fosfatase dehidrogenase (G-6-PD), sferositosis herediter, atau penyakit hemolitik ABO juga tampaknya meningkatkan risiko ikterus neonatorum yang parah.
  • Selanjutnya, pengamatan ikterus pada beberapa bayi dengan stenosis pilorus hipertrofik mungkin juga terkait dengan varian tipe Gilbert. Polimorfisme genetik untuk protein pengangkut anion organik OATP-2 berkorelasi dengan peningkatan risiko 3 kali lipat untuk mengembangkan penyakit kuning neonatus yang nyata. Kombinasi polimorfisme gen OATP-2 dengan varian gen UDPGT1A1 semakin meningkatkan risiko ini hingga 22 kali lipat.  Studi juga menunjukkan bahwa polimorfisme dalam gen untuk glutathione-S-transferase (ligandin) dapat berkontribusi untuk tingkat yang lebih tinggi dari total serum bilirubin.
  • Dengan demikian, beberapa variasi antarindividu dalam perjalanan dan tingkat keparahan ikterus neonatorum dapat dijelaskan secara genetik. Sebagai dampak dari varian genetik ini lebih dipahami, pengembangan panel tes genetik untuk risiko ikterus neonatal yang parah dan / atau berkepanjangan mungkin menjadi layak.
  • Setelah diekskresikan ke dalam empedu dan dipindahkan ke usus, bilirubin akhirnya direduksi menjadi tetrapirol tidak berwarna oleh mikroba di usus besar. Namun, beberapa dekonjugasi terjadi di usus kecil proksimal melalui aksi B-glucuronidase yang terletak di perbatasan terburu-buru. Bilirubin tak terkonjugasi ini dapat diserap kembali ke dalam sirkulasi, meningkatkan total pool bilirubin plasma. Siklus pengambilan, konjugasi, ekskresi, dekonjugasi, dan reabsorpsi ini disebut ‘sirkulasi enterohepatik’. Prosesnya mungkin ekstensif pada neonatus, sebagian karena asupan nutrisi terbatas pada hari-hari pertama kehidupan, memperpanjang waktu transit usus.
  • Pada pasangan ibu-bayi yang mengalami kesulitan dengan pembentukan menyusui, asupan cairan dan nutrisi yang tidak memadai sering menyebabkan penurunan berat badan postnatal yang signifikan pada bayi. Bayi tersebut memiliki peningkatan risiko penyakit kuning melalui peningkatan sirkulasi enterohepatik, seperti dijelaskan di atas. Fenomena ini sering disebut sebagai ikterus menyusui dan berbeda dengan ikterus ASI yang dijelaskan di bawah ini.
  • Faktor-faktor tertentu yang ada dalam ASI dari beberapa ibu juga dapat berkontribusi pada peningkatan sirkulasi enterohepatik bilirubin (ikterus ASI). -glucuronidase mungkin memainkan peran dengan memisahkan bilirubin dari ikatannya dengan asam glukuronat, sehingga membuatnya tersedia untuk reabsorpsi. Data menunjukkan bahwa risiko ikterus ASI meningkat secara signifikan pada bayi yang memiliki polimorfisme genetik dalam urutan pengkodean gen UDPGT1A1  atau OATP2. Meskipun mekanisme yang menyebabkan fenomena ini belum disepakati, bukti menunjukkan bahwa suplementasi dengan pengganti ASI tertentu dapat mengurangi derajat ikterus ASI
  • Ikterus neonatorum, meskipun merupakan fenomena transisi normal pada kebanyakan bayi, kadang-kadang dapat menjadi lebih jelas. Inkompatibilitas golongan darah (misalnya, Rh, ABO) dapat meningkatkan produksi bilirubin melalui peningkatan hemolisis. Secara historis, isoimunisasi Rh merupakan penyebab penting dari ikterus berat, sering mengakibatkan perkembangan kernikterus. Meskipun kondisi ini telah menjadi relatif jarang di negara-negara industri setelah penggunaan profilaksis Rh pada wanita Rh-negatif, isoimunisasi Rh tetap umum di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah (LMICs).
  • Gangguan hemolitik non-imun (sferositosis, defisiensi G-6-PD) juga dapat menyebabkan peningkatan penyakit kuning, dan peningkatan hemolisis tampaknya telah terjadi pada beberapa bayi yang dilaporkan mengalami kernikterus di Amerika Serikat dalam 15-20 tahun terakhir. Kemungkinan interaksi antara kondisi tersebut dan varian genetik dari gen Gilbert dan UDPGT1A1, serta varian genetik dari beberapa protein dan enzim lain yang terlibat dalam metabolisme bilirubin, dibahas di atas. Baru-baru ini, 3 mutasi baru pada gen yang mengkode spektrin alfa atau beta (SPTA1 atau SPTB) ditemukan pada 3 neonatus yang tidak terkait dengan ikterus hemolitik nonimun.  Penemuan ini juga menyoroti tantangan yang terlibat dalam penggunaan umum istilah penyakit kuning fisiologis dan penyakit kuning patologis. Meskipun ikterus fisiologis adalah konsep yang membantu dari perspektif didaktik, menerapkannya pada neonatus yang sebenarnya dengan ikterus lebih sulit.
  • Pertimbangkan metafora berikut: Pikirkan bilirubin serum total pada ikterus neonatal sebagai gunung yang ditutupi oleh gletser. Jika pengukuran ketinggian gunung dilakukan saat berdiri di puncak, jumlah batu dan jumlah es yang menyusun pengukuran ini tidak jelas. Hal yang sama berlaku untuk banyak nilai bilirubin serum total yang diperoleh pada ikterus neonatorum. Pendukung proses fisiologis dan proses patologis (misalnya, ketidakcocokan Rhesus) dapat dengan jelas berkontribusi pada pengukuran. Namun, seberapa besar nilai total yang diukur berasal dari masing-masing komponen ini tidak jelas. Juga, karena varian genetik dalam metabolisme bilirubin hanya sangat dikejar dalam pemeriksaan diagnostik bayi dengan ikterus, kemungkinan kontribusinya terhadap total bilirubin serum yang diukur biasanya tidak diketahui.
BACA  Suhu Bayi Baru Lahir : Normal atau Tidak Normal ?

Referensi

  • Christensen RD, Yaish HM. Hemolytic disorders causing severe neonatal hyperbilirubinemia. Clin Perinatol. 2015 Sep. 42 (3):515-27.
  • Woodgate P, Jardine LA. Neonatal jaundice: phototherapy. BMJ Clin Evid. 2015 May 22. 2015:
  • Macias RI, Marin JJ, Serrano MA. Excretion of biliary compounds during intrauterine life. World J Gastroenterol. 2009 Feb 21. 15(7):817-28.
  • Yusoff S, Van Rostenberghe H, Yusoff NM, et al. Frequencies of A(TA)7TAA, G71R, and G493R mutations of the UGT1A1 gene in the Malaysian population. Biol Neonate. 2006. 89(3):171-6.
  • Memon N, Weinberger BI, Hegyi T, Aleksunes LM. Inherited disorders of bilirubin clearance. Pediatr Res. 2015 Nov 23.
  • Watchko JF, Lin Z. Genetics of neonatal jaundice. Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF. Care of the jaundiced neonate. New York: McGraw-Hill; 2012. 1-27.
loading...

Leave a Reply

Your email address will not be published.